卢卡·西诺莱利在1441年至1445年间出生于托斯卡纳的科尔托纳，出生名为卢卡·埃吉迪奥·迪·文图拉（Luca d'Egidio di Ventura）。他的舅舅拉扎罗·瓦萨里（Lazzaro Vasari）是乔尔乔·瓦萨里的曾祖父，据乔尔乔·瓦萨里记载，拉扎罗曾送卢卡·西诺莱利到皮耶罗·德拉·弗朗切斯卡手下当学徒。卢卡·西诺莱利1472年在阿雷佐、1474年在卡斯泰洛城绘制作品。他曾送过洛伦佐·德·美第奇一幅画，珍妮特·罗斯和她的丈夫在1870年左右发现这幅画并将其交给柏林的一家博物馆，但二战中被联军的炸弹炸毁。

西诺莱利在1478年至1484年间呆在罗马，绘制了西斯汀小堂的湿壁画《梅瑟的遗嘱及梅瑟之死》，之后返回家乡。他亦曾在锡耶纳附近的天主教大橄榄山自治会院区的修道院里绘制过八幅湿壁画，描绘圣本笃的生平事迹。

阿尔切维亚祭坛画

《敌基督的布道》

《世界末日》

《肉身的复活》

《被召上天堂与投入地狱》

《地狱的诅咒》

《天堂的祝福》

西诺莱利从大橄榄山修道院去了奥尔维耶托的奥尔维耶托主教座堂，为新小堂（圣布里齐奥小堂）绘制了《最后的审判》（1499-1503）等大型湿壁画。当时新小堂祭坛上方的拱顶天花板上已有两组湿壁画，即《审判的基督》和《先知》，由安杰利科修士绘制于50年前。西诺莱利在拱顶和墙壁上部创作的湿壁画描绘启示录和最后审判的事件，填满小堂入口周围的空间。西诺莱利在拱顶天花板上添加了圣母、宗徒、教会博士、殉道者和贞女。《最后的审判》组画充满了对面的拱顶和祭坛周围的墙壁，开始于左墙的《敌基督的布道》，包括《世界末日》、《肉身的复活》、《被召上天堂与投入地狱》、《地狱的诅咒》以及《天堂的祝福》。它们占据了三个巨大的新月楣。其中一一幅画描绘敌基督一头从空中坠落，撞向了无数的男人和女人。

完成奥尔维耶托的湿壁画以后，西诺莱利常住在锡耶纳。1508年在马尔凯的阿尔切维亚绘制伟大的阿尔切维亚祭坛画，包括上下两层各五幅画、底层附饰画（基督童年的情节）以及左右柱子各七个圣人像。1508年受教皇儒略二世之召与其他一批画家前往梵蒂冈使徒宫绘制湿壁画。之后又去过一些别的地方，1520年之后返回故乡担任执政官，1523年去世，年约78-82岁。

科尔托纳将于2023年举办一场大型展览，庆祝他逝世500周年。