抗病毒疗法的影响和改进机会
在若干国家进行的现实世界研究表明,采用玻璃体内抗维加病毒疗法作为护理标准,导致因该方法而成为法律盲人的人数减少了约50%[ 5 , 6 ]。此外,据估计,抗维加素治疗可分别将因DMO而导致的两年性视力障碍或法盲率降低45%和75%[ 7 ]。爱尔兰的一项流行病学研究发现,从2011年(每10万名糖尿病患者30.9人)到2013年(每10万名糖尿病患者14.9人),医生导致的失明率下降了约50%,尽管医生造成的视力障碍率仍然相当稳定(每10万名糖尿病患者12.3%至11.7%),这突出说明了糖尿病眼病筛查方案的重要性[ 22 ].
尽管抗维加夫疗法的影响令人印象深刻,但现实世界的数据表明,数百万有NMAD的人没有达到登记试验中看到的结果,他们仍然患有中度至重度视力障碍或失明[ 8 ]. 重要的是要了解持续存在的视力丧失的根源,并提出减少视力丧失的战略。以下各节专门讨论这项任务。
问题陈述:诊断不足
据估计,多达一半的患者患有[ 23 ]及最多25%的不良反应患者[ 24 ]可能未确诊,剥夺他们的早期治疗和增加他们不可逆转的视力丧失的风险[ 16 , 25 ]。促成因素可能包括许多人不定期看医生,以及使用现有方法的社区筛查方案的费用可能很高。虽然一些国家目前的筛查系统是有效的,但这些系统往往只限于DMO/医生或青光眼,不包括其他视网膜疾病,如NAMD。
可能的解决办法:采用人工智能、低成本、远程筛查 一个可能的解决办法是使用准确和易于使用的诊断工具,对医生办公室外的大量个人进行快速和经济的检查,检查是否患有视网膜疾病。人工智能和云计算的最新进展可能使这成为可能。 深入学习(DL,一种人工智能)使用一个基于计算机的神经网络,它可以在一个大的数据库中训练自己来检测感兴趣的结果。这一方法正越来越多地用于医疗保健,以帮助诊断和深入了解疾病过程[ 26 ]。
DL在计算机视觉(图像评价)领域是最先进的。该算法可以评估数百万张高分辨率医学图像的微小细节,以准确诊断疾病和预测结果。算法比人类专家更一致,可能识别出人类评估者无法察觉和/或与结果无关的特征。这既能提高诊断的准确性,又能深入了解先前未查明的病理生理过程[ 26 ]。例如,最近的一篇论文证明,成像算法可以从彩色眼底照片中准确预测年龄、性别、吸烟状况和收缩压。[ 27 人类不能做的事。在视网膜疾病中,庞大的光学相干断层成像(OCT)图像和眼底照片数据库,以及视觉功能和治疗的纵向数据,为培训这些算法提供了丰富的资源。
2018年4月nt,美国食品和药物管理局批准了第一个基于云的DL算法,配上一个自主的视网膜底相机,以自动识别需要转诊给眼科医生的眼睛[ 28 ]。该算法使用一组公开提供的眼底图像和三位美国委员会认证的视网膜专家设定的共识参考标准,敏感度为96.8%,特异性为87.0%,在874张假底片中仅有6张[ 28 ]。
阿尔卡杜等人进一步阐述了这一概念。[ 26最近建立了一种DL算法,该算法从二维彩色眼底照片中预测了DMO测量结果。一旦得到验证,该算法与低成本的数字眼底图像采集和云计算相结合,可以作为广泛分散的DMO筛查方案的基础,可能有助于对有视觉危险疾病的患者进行及时的分类,以照顾他们的视力。
问题陈述:现实世界中的次优结果
有几项研究表明,在现实世界中,抗病毒疗法的结果总是低于第三阶段抗病毒疗法临床试验中看到的结果;这些较差的结果往往与较少治疗有关[ 29 , 30 ]。病人需要经常接受监测和玻璃体内注射,可能给病人、其护理人员和保健提供者带来沉重负担[ 31 , 32 这可能会影响临床实践的结果。 潜在溶液:长效疗法 一种减轻病人频繁监测和治疗负担的方法是有效的长效抗VEF疗法。现正积极研究若干策略,包括慢清除大分子、缓释配方、持续分娩药物组合技术及基因治疗[ 33 , 34 ]。其中大多数技术目前处于临床前或早期临床发展阶段。
不过,目前正对"雷尼比苏布"(PDS)港口运载系统进行第三阶段临床试验[ 33 ]。PDS是一种永久性的、可重新填充的玻璃体内植入物,用于长时间的给药。在第2阶段的试验中,充满拉尼比舒布100毫克/毫升的PDS达到了与每月注射拉尼比舒布相比的视觉效果,但减少了治疗负担;~80%的患者在6个月内不需要再注射。 33 ]。首次补充的时间中位数为15个月[ 33 ]。美国食品和药物管理局最近批准的另一种方法是注射更大的摩尔浓度的VFP抑制剂(布罗鲁舒马)。 问题陈述:病人在治疗需求方面的异质性 海港[ 35 ] and CATT [ 36 ]临床试验表明,对抗维氏病毒注射的需求在NMAD患者之间差别很大。有些病人在注射少量药物后便会出现疾病静止,而其他病人则需每月注射一年以上,但仍有疾病活动迹象[ 35 ]。
大多数患者每年需要7至8次注射。治疗需要也会随时间而改变[ 21]。这些现象表明需要经常访问办公室。迄今为止,现有数据集和传统统计方法无法确定能够可靠预测患者治疗需求和/或反应的因素。对于现有的和长效的抗病毒疗法而言,在基线预测最佳治疗频率和(或)远程确定疾病复发将是确保最佳治疗结果的关键。 可能的解决办法:远程疾病监测 目前的护理标准涉及到视网膜专家办公室经常进行最好的视力矫正和疾病活动的OCT监测。这对病人、护理人员、保健提供者和保健系统来说是一个沉重的负担,特别是考虑到大多数病人在每次就诊时不需要治疗。
但是,如果访问时间不够频繁,疾病的发现可能会延迟,而且由于治疗延迟,视力可能会永久丧失。一个可能的解决办法是建立一个准确、经济和方便用户的远程监测系统;目前正在努力利用远程视觉测试[ 37 , 38 和遥远的低成本10月。由于远程评估更为频繁,信号噪声比可能会增加,从而有可能提高这一方法的敏感性和特异性。一个家居视觉监测系统最近显示,每日测试可导致早期的无国界诊断,并可大幅减低失明的风险[ 39 ]. 潜在解决方案:原子能机构协助下的治疗频率预测 博冈诺维奇等人。[ 40 ]最近的研究表明,需要在2年内注射T16的患者("高需求"患者)可以使用DL算法进行识别。
如果进一步完善和验证,该算法可以使高需求患者及早接受长效治疗,避免进行多次频繁评估和注射,以根据经验确定患者的治疗需求,并减少无法维持经常治疗时间表的患者的视力丧失风险。类似地,DL算法可以识别可能从远程监测中受益最多的低需求患者[ 40],避免这些病人经常到办公室就诊,大大减轻护理的整体负担和成本。使用这个方法提供个性化的护理将帮助我们走向最佳的视觉效果的反维加治疗。
问题陈述:抗病毒-A功效上限
多项试验表明,抗VEFF疗法达到了疗效上限;具体而言,通过提高抗VEFF疗效和(或)提高剂量,无法进一步提高视力。例如,在港口试验中,当拉尼比舒布剂量从0.5毫克增加到2.0毫克时,NMAD患者的视力结果没有改善[ 35 ]。在NAMD中,其他强有力的反维加剂也产生了类似的天花板效应。)。所有现时获批准的制剂的最高视力增益相似,但随剂量增加,其结果并无改善[ 41 , 42 ]。因此,几种针对VFP的治疗方法以及第二病理生理机制目前正在临床上发展中。 可能的解决办法:针对VETF-A+第二个机制 自15年前视网膜疾病的抗VVF药物引入以来,没有一种针对不同病理生理机制的药物得到监管机构的批准。
目前在临床发展(第3阶段测试)最远的是VLU-血管生成素(ANG)-2双特异性抗体法利西玛。和VFP一样,ANG-2-TEE2生长因子受体途径在正常视网膜血管发育中起作用[ 43 及血管通透性和炎症的增加[ 44 ]。简而言之,在正常视网膜中,ANG-1与TEE2受体结合促进血管稳定性。
在患病视网膜中,有一种转换为ANG-2的生产,促进血管系统的不稳定性、亚临床炎症、血管渗漏和/或新血管化[ 45 ]。在DMO的第二阶段临床试验中,同时用法利西玛治疗VFP和ANG-2,与用拉尼比舒巴治疗的0.3毫克相比,视力、OCT厚度、医生的严重性和耐久性都有显著改善[ 46 ]。
NMAD的第二阶段临床试验表明,每12-16周使用法利西玛的视觉结果与每月使用拉尼比苏巴的情况相似[ 47 ]。第3阶段方案正在评价视觉和耐久性端点。
问题陈述:目前尚不清楚究竟应该由谁接受抗病毒单一疗法,而不是双重靶向药物。 如果一种新的双作用药物具有优越的疗效和/或耐久性,在第一次诊断时,它是否应该使用的第一或第二行可能并不明显。许多患者在抗VEF的单一治疗中表现良好,通过相对较少的治疗获得良好的视觉效果。相反,一些患者仍然有疾病活动的迹象,而且尽管经常注射(即:,答复不完整)。
如果用双特异性抗体作为一线治疗,这些患者可能会有更好的结果。遗憾的是,目前无法事先确定不完整的应对者。 潜在解决方案:预测治疗反应的DL算法 已经开发了DL概念验证算法,使用早期功能和解剖学数据预测每月12个月的抗维加治疗后的治疗反应[ 48 ]。如果这些算法能够得到进一步的改进和验证,那么就有可能识别出哪些"不完整的响应者"将受益于接受双特定疗法的第一线。这将使患者能够立即获得所需的有效治疗,并有助于降低他们不可逆性视力丧失的风险。
结论
在第一次玻璃体内抗VEF治疗发展以来的15年里,我们治疗视网膜和脉络膜疾病的方式发生了转变。有了新的工具和平台,例如由ii协助的远程筛查和监测、允许个性化治疗策略的预测算法、长效疗法和新的双重目标药物,也许有可能在未来10年内接近零盲目标(图1)。 1)。人们希望,精确人工智能和远程监控所提供的个性化治疗,最终将使该领域接近人们所向往的1的"治疗所需的数量",这就要求每一个预防视力丧失的病例只需一个患者进行治疗。这将使每一位患者都能得到保证,他们将在适当的时候获得最佳治疗计划,同时也降低所有相关人员的治疗负担。这一审查为实现这些目标提供了一个可能的路线图。
