生物工程师利用人工智能(AI) 使分子起死回生。
为了实现这种分子“去灭绝”,研究人员应用了计算方法来分析现代人类(智人)和我们早已灭绝的近亲尼安德特人(Homo neanderthalensis)和丹尼索瓦人的蛋白质数据。这使得作者能够识别出可以杀死致病细菌的分子,并且可以激发治疗人类感染的新药。
该研究的合著者、费城宾夕法尼亚大学的生物工程师 Cesar de la Fuente 说:“我们的动机是从过去带回分子来解决我们今天面临的问题。” 该研究于 7 月 28 日发表在Cell Host & Microbe 上。
回顾过去
过去几十年来,抗生素的发展已经放缓,目前处方的大多数抗生素已经上市 30 多年。与此同时,抗生素耐药性细菌正在增加,因此很快就需要新一波的治疗方法。
许多生物体产生称为肽的短蛋白质亚基,具有抗菌特性。一些抗菌肽(其中大部分是从细菌中分离出来的)已经投入临床使用。
灭绝物种的蛋白质可能是抗生素开发的未开发资源——德拉富恩特和他的合作者之所以意识到这一点,部分要归功于一部经典的大片。“我们开始真正考虑侏罗纪公园,”他说。该团队没有像科学家在1993 年电影中那样让恐龙复活,而是提出了一个更可行的想法:“为什么不让分子复活呢?”
研究人员训练了一种人工智能算法来识别人类蛋白质上已知被切割成肽的位点。为了寻找新的肽,该团队将其算法应用于智人、尼安德特人和丹尼索瓦人公开的蛋白质序列(蛋白质中的氨基酸图谱) 。然后,研究人员利用先前描述的抗菌肽的特性来预测这些新肽中哪些可能杀死细菌。
使用人工智能寻找和测试候选药物需要几周的时间。德拉富恩特说,相比之下,使用旧方法需要三到六年时间才能发现一种新抗生素。
古代抗生素
研究人员测试了数十种肽,看看它们是否可以杀死实验室培养皿中的细菌。然后,他们选择了六种有效的肽——四种来自智人,一种来自尼安德特人,一种来自丹尼索瓦人——并将它们给予感染鲍曼不动杆菌的小鼠,鲍曼不动杆菌是人类医院传播感染的常见原因。
所有六种肽都能阻止大腿肌肉中鲍曼不动杆菌的生长,但没有一种能杀死细菌。其中五个分子杀死了皮肤脓肿中生长的细菌,但它受到了沉重打击。加州斯坦福大学化学生物学家纳撒内尔·格雷表示,所使用的剂量“极高”。
德拉富恩特说,调整最成功的分子可以创造出更有效的版本。同样,改变算法可以改善抗菌肽的识别,减少误报。“尽管我们使用的算法没有产生令人惊叹的分子,但我认为这个概念和框架代表了思考药物发现的全新途径,”de la Fuente 说。
“这个大局想法很有趣,”格雷说。但在该算法能够以比现在更高的成功率预测临床相关肽之前,他认为分子去灭绝不会对药物发现产生太大影响。
加利福尼亚州斯坦福大学的基因组学和精准健康专家尤安·阿什利 (Euan Ashley) 很高兴看到抗生素开发领域的新方法。德拉富恩特和他的同事“说服我,深入研究古老的人类基因组是一种有趣且可能有用的方法”。